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环球体育app官网:肺癌靶向药物的“速度与激情”

来源:环球体育app最新版下载 作者:环球体育娱乐APP发布:2022-09-26 02:58:22 | 浏览: 2

  离世一周前,左晖刚登顶房地产首富,而他查出肺癌则已经有7年。这些年以来,他先是切除了三分之一的肺,又做了化疗,还远赴美国尝试了细胞疗法。

  肺癌是最可怕的肿瘤。据世卫组织国际癌症研究机构发出数据显示:2020年,全球肺癌新发病例高达220万例,死亡71万人。在中国,肺癌是第一大健康杀手,肺癌新发病例多达82万例。

  就算拥有2200亿的身价,左晖依然没能治好自己的肺癌。在国内外的肺癌治疗指南里,并没有把CAR-T等细胞治疗写入其中。多位国内肺癌治疗领域权威专家表示,虽然不清楚左晖的具体治疗过程,但有7年生存期,已经算是治疗得相当好。

  左晖的肺癌七年生存期,应当主要归功于常规的治疗手段,包括手术切除、术后辅助治疗、放化疗、靶向治疗以及免疫治疗等。正是各种精准治疗手段的进步、不断涌现的靶向药,共同助推了肺癌患者生存期的延长。

  在肺癌中的基因突变非常多。最常见、最受关注的是EGFR敏感突变,也是靶向药中发展最快、应对药物最多的突变之一。

  EGFR是非小细胞肺癌(NSCLC)、特别是东亚肺腺癌患者中突变概率最高的靶点,约30%~40%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变。

  国家癌症中心公布的《2019年全国癌症报告》显示, 2003至2013年这十年间,肺癌总体死亡率每年下降了3.3%;在2013-2016年,每年下降了6.7%,这意味着肺癌患者整体的生存期正得到越来越明显的延长。几类针对EGFR靶点的靶向药物陆续上市,对提高肺癌患者生存期功不可没。

  肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中约80%为NSCLC,这意味着EGFR的相关药物可以拯救更多的人。使用对应的靶向药物治疗携带基因突变的非小细胞肺癌,有效率在70%以上,控制肿瘤的时间是化疗药的两倍。

  EGFR(表皮生长因子受体:EGFR-Epidermal growth factor receptor)是人体细胞内非常重要的一个基因,控制着许多细胞的生长、增殖和分化,比如伤口愈合就需要它。

  在正常情况下,EGFR的功能是短暂的,行使完毕后就会被关闭。但是,在一些肺癌细胞当中,EGFR基因突变了,导致它不能被正常关闭,反而无休止地刺激细胞生长,最终导致癌症的发生。

  EGFR-TKI靶向药,即表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够阻断EGFR信号通路向下游传导,阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,达到抗肿瘤的目的。

  在一般人心目中,容易得肺癌的是常年抽烟的男性。但其实肺癌EGFR突变的主流人群是:亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。尤其是近些年,不抽烟女性肺癌患者人数在增加。

  2003年5月,FDA加速审批通过第一个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼,也就是阿斯利康公司大名鼎鼎的“易瑞沙”。从这时算起,EGFR-TKI药物也已经发展了18年。

  但是“易瑞沙”一开始并没有受到重视,2002年这个药物先是在日本上市,2003年才在美国上市。上市之后,美国人才发现:阿斯利康可能在吹牛。

  2004年12月17日,在一项1692例患者入组的临床实验中,“易瑞沙”和安慰剂相比,在提高患者总体生存期方面没有表现出明显的优势。“易瑞沙”当年是通过FDA四大绿色通道之一的“加速审批”才进入美国市场的,一旦事后发现药效不达标,FDA肯定要收回成命。

  果然,2005年开始FDA不允许“易瑞沙”在新患者中使用,美国市场基本宣告结束。同年,阿斯利康自行撤回了“易瑞沙”在欧洲的上市申请。2011年阿斯利康主动宣布在美国市场将“易瑞沙”撤市。

  就在“易瑞沙”惨遭美国禁用的时候,日本科学家却发现“易瑞沙”在某些特定人群,比如亚洲人群或者非吸烟者人群中表现良好,并且逐步发现这些人群EGFR基因变异的比例较高。

  2009年,中国、日本、新加坡等9个亚洲国家和地区87个医学中心在《新英格兰医学杂志》上联合发表了“易瑞沙泛亚洲研究”报告,证明“易瑞沙”针对EGFR突变有更好的治疗效果。

  此后几年,在几次大规模的临床试验后,人们渐渐找到了“易瑞沙”的疗效和EGFR的基因突变之间的关系。2009年,欧盟批准“易瑞沙”用于EGFR突变的非小细胞肺癌的各线年,“易瑞沙”重回美国市场。很快罗氏跟进,针对EGFR靶点推出了自己的“特罗凯”,通用名厄洛替尼。

  但临床研究很快发现,“易瑞沙”和“特罗凯”和后来贝达药业的“凯美纳”都有一个很大的问题,就是在

  服用一段时间之后会产生耐药性。稳定的可能在1年左右出现,早的可能6个月就有耐药了。这是第一代EGFR靶向药的通病。药物会使患者出现T790M突变,因为这个突变的存在,药物无法和靶点准确的结合,因此也就逐渐失去对癌细胞的杀伤作用。

  第二代EGFR-TKI药物很快研发出来,包括勃林格殷格翰的“吉泰瑞”(阿法替尼)和辉瑞的“多泽润”(达克替尼)。

  第二代药物依然不能完全克服T790M导致的耐药问题。科学家想明白了,要想提高EGFR靶向药物的功效,必须要针对T790M突变进行治疗,这才是有效的抗癌策略。因此全球范围内第三代EGFR靶点的药物,都集中在抗EGFR T790M的上面。

  阿斯利康的研究最为迅速,2013年第三代EGFR药物奥希替尼进入临床,2015年11月份即在美国获批上市,创下了美国FDA新药审批速度的记录。

  奥希替尼商品名“泰瑞沙”,是全球首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物。

  “易瑞沙”2005年获批进入中国市场,但价格昂贵。当时国家发改委审核的药价,易瑞沙每盒的价格为5500元,每盒10粒,患者每天费用高达550元,很多人都吃不起。

  很多人是从“易瑞沙”开始才知道“印度仿制药”这个说法的。因为印度无视全球专利体系,药企能够直接仿制还在专利保护期内的药品,所以当时市面上有大量印度版“易瑞沙”出现,因为相对便宜,每粒价格在100元左右。也是从那个时候起,国家药监局口径中的

  “假药”第一次让普通患者得到了实惠。“假药”的说法是1984年版《药品管理法》中首次提出的,当时对假药提出了两类定义,一类是普通老百姓理解中的假药,即“药品中所含成分与标准规定不符,或者用非药品冒充药品”。另外一类,则是“以假药论处”的情形,指“未取得批准文号”等情况。

  随着2001年中国加入WTO,《药品管理法》也与时俱进做了修订。既然“未取得批准文号”属于按假药论处,那么未经批准进口的,自然也是假药。

  作为假药的印度版“易瑞沙”,在那个年代宽慰了很多患者家属的心。但在国家层面,

  阿斯利康的原研药才是唯一被支持的。上海市食药监局甚至在2004年4月10日专门发布了用药警示,指出印度版“易瑞沙”是个假药。专家纷纷出面,支持国家药监局认定的正版“易瑞沙”,当时一位知名专家在媒体上发言:“找你的主观意愿,申报援助计划入组不是更好吗?不希望我们的病人因为经济因素,改成了这个版那个版的。”

  如果不是因为经济因素,谁会去改成“这个版那个版”?这一点专家没有明确说。

  中国企业也在努力突破阿斯利康的技术壁垒。2011年8月,贝达药业的“凯美纳”正式被批准上市销售。“凯美纳”通用名为埃克替尼,是我国第一个拥有自主知识产权的EGFR-TKI药物,也是全球第三个上市的EGFR-TKI,打破了肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面。可是国产版“易瑞沙”也不便宜。2012年2月10日《北京日报》报道:

  “‘凯美纳’的上市使患者花费下降了三分之一。”原本指望同款药物冲击阿斯利康的垄断局面,只不过贝达药业也要考虑研发成本等因素,国内患者依然没有得到优惠,只能继续吃“这个版那个版”。

  “特罗凯”分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批,用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二/三线年在中国上市。虽然同为第一代EGFR药物,但比起“易瑞沙”来,“特罗凯”并不出名。

  “易瑞沙”在亚洲和欧洲用得多,“特罗凯”在美国用得多。这两种药的临床副作用相似,主要是皮疹,腹泻和无食欲,这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能。

  第二代EGFR药物因为整体上没有大的突破,因此国内市场并不出色。因此在2018年第三代药物上市之前,国内市场上能打的也就只有“易瑞沙”和“凯美纳”两种。

  “易瑞沙”和“凯美纳”都被纳入谈判范围,最终分别降价54%和55%进入医保,患者还能享受约70%左右的医保报销。两款药物的患者实际月费用降到3000元左右。2018年,

  第二代的“吉泰瑞”也被纳入国家医保报销目录,患者一个月的费用大约为6000元。而“多泽润”一直没有进入国家医保药品目录,对其在临床上的使用带来了一些影响。2017年3月,第三代EGFR靶向药物“泰瑞沙”在中国获批上市,阿斯利康迅速把重心偏到三代药物上。该药当时获批作为二线治疗药物,注册审批周期仅有7个月,创造了进口药上市速度的记录,2019年又成为一线年,

  ,销售增幅高达36%,占到阿斯利康总营收的1/6,是公司卖得最好的品种。自然,阿斯利康很看重这款药物在国内的销售。2018年第二批医保价格谈判中,“泰瑞沙”以三折不到的价格进入了医保,2021年其一线治疗EGFR突变的适应症也被纳入医保。和“易瑞沙”长期保持高冷不同,“泰瑞沙”一来就显得很低调。这是因为十几年前阿斯利康带着“易瑞沙”来的时候,国内尚无竞争对手;

  。从2017年开始,奥赛康、豪森、贝达等国内药企就开始开发第三代EGFR药物。阿斯利康知道自己的新药无法保持多长的独占局面,更何况,身后还有个医保在督促着。2020年3月18日,

  ,成为全球第二个上市的第三代药物。阿斯利康的“泰瑞沙”能否借助医保在中国进一步放量,从此有了悬念。在几大药企对于EGFR靶点的争夺上,谁都不愿意落后。短期来看,似乎勃林格、辉瑞等二代药物开发企业式微,但也不排除未来在第四代EGFR药物上,这些企业后来崛起。

  而对国内企业来说,贝达药业、豪森药业、奥赛康等要想打破国外垄断,必须在品质和价格上具备双重优势,在没有完备的产品组合基础上,这也并不是一件容易的事情。

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