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环球体育app官网:中国药审 缓慢丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床实验规划和点评考虑关键_医治
甘定系列


  原标题:中国药审 缓慢丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床实验规划和点评考虑关键

  丙型肝炎病毒(HCV)归于黄病毒科肝炎病毒属,基因组为单股正链RNA,从遗传学可分为6个基因型。现在我国HCV感染者约有1000万例,HCV 1b和2a基因型在我国较为常见,1b型约为56.8%, 2a型约为24.1%,3型约为9.1%,基因4型和5型未见报导,6型约为6.3%,全国各地基因型构成有所差异。感染HCV后可逐步展开为肝硬化,一旦展开成肝硬化,肝细胞癌的年发生率为2%~4%。肝硬化和肝细胞癌是缓慢丙型肝炎的首要死因。

  在直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent, DAA)上市之前,缓慢丙型肝炎的规范医治为聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林联合医治。但存在有用率低、不良反应多,部分患者难以耐受等问题。DAA的上市敞开了丙型肝炎医治的新时代。现在,只需运用全口服DAA(不含干扰素)即可在HCV感染患者人群中完结90%以上持续病毒学应对(sustained virologic response, SVR)。DAA具有用果高、阶段短、不良反应少、耐受性依从性好等特色,使缓慢丙型肝炎病毒学治好成为或许,现已被各国缓慢丙型肝炎医治攻略引荐为规范医治。

  为满意临床急需,我国对DAA的临床研讨和上市请求给予了活跃鼓舞的方针,使一大批原研DAA快速在我国进口上市,有用处理了此类药物的可及性问题。关于DAA类药物的临床研讨,国际上跟着临床医治规范和供应的改变,新药临床研讨的思路和要求也在发生改变。2017年11月美国FDA发布新的缓慢丙型肝炎直接抗病毒药物临床开发攻略,对新药临床研讨提出了要求。现在,我国仍有一批DAA新药处于临床研讨阶段,咱们面对的一个重要问题是,如安在与国际先进水平接轨的准则下,结合当时国内临床医治实践,做好国内缓慢丙型肝炎DAA新药临床研制。为此,药审中心在安排相关领域专家进行仔细研讨的基础上,拟定了缓慢丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床实验规划和点评考虑关键,供相关新药申办方和临床研讨者参阅。

  HCV DAA的前期临床点评应遵从药物研制的一般规则,供给满意数据确认药物的安全性、抗病毒有用性,为后期临床实验规划供给依据。整体而言,Ⅰ期临床实验首要点评DAA的安全性、药代动力学和开始抗病毒活性。主张在健康志愿者中展开单次和/或屡次剂量递加实验,以点评初次用于人体的安全性和药代动力学。还能够在HCV感染患者中展开单次给药和短期屡次给药药代动力学和药效学研讨。

  主张在初治患者且无肝硬化或肝硬化程度极低、无严峻并发症的HCV感染患者中展开概念验证实验,规划应为随机、重复给药、剂量规模探究、单药医治实验,应搜集密布PK、安全性和HCV RNA数据。所挑选的剂量需考虑HCV基因型、药物的蛋白结合率校对细胞培养EC50值、动物毒理学研讨、健康志愿者中展开的耐受性实验成果。DAA类药物的既往数据提示单药医治期间可敏捷挑选出耐药病毒,并且长时间耐药挑选可下降其他医治的有用性,然后约束受试者往后的医治挑选。因而应依据药物的效果机制、药代动力学、预期的耐药屏障、研讨人群和同类及其他类药物的相关信息,确认单药医治持续时间。在初治患者中证明安全性和抗病毒活性后,可酌情在经治患者中展开相关的实验。

  DAA需求联合用药才干有用医治缓慢丙型肝炎。应遵从相关攻略,尽早展开相关研讨,为临床研讨和临床实践中选用联合用药医治计划供给支撑。

  在进入Ⅱ期和Ⅲ期临床实验前,应该完结拟定联合给药计划中各药物间相互效果研讨。主张展开与影响CYP3A4和转运体活性的药物进行药物相互效果研讨。依据研讨药物的方针适应症人群,当令展开与其他或许兼并用药的药物相互效果研讨。

  Ⅱ期临床实验阶段探究的内容广泛。应以不同剂量和医治持续时间对多种不同DAA联合用药(均为实验用药物或已同意药物+实验用药物)进行比较研讨,探究最佳联合用药计划。假如研讨药物参阅同类已上市药物规划给药计划,应供给完好的依据(包含临床前研讨和Ⅰ期临床研讨)。

  由于受效果机制、受试者人群、HCV 基因型、可用医治挑选等要素影响,口服DAA联合用药计划的Ⅱ期临床实验规划存在较大差异。申办方可进行灵敏的实验规划,也能够选用建模的办法,但应在计划中阐明并供给相应的依据,并提早与监管组织进行沟通交流。

  Ⅱ期临床实验应归入缓慢HCV感染患者的代表性人群,这些人群包含,但不限于初治、既往聚乙二醇化干扰素α/利巴韦林医治失利患者、既往DAA医治失利患者和代偿性肝硬化患者。Ⅱ期临床实验归入这些人群将有助于Ⅲ期临床实验样本量计算和预期SVR率估量。一起探究性临床实验应取得持续病毒学应对率(如SVR4和SVR12),为Ⅲ期临床实验挑选恰当的药物医治计划和患者人群供给依据。

  由于临床实验和临床实践中运用的HCV DAA越来越多,未来DAA经治患者数量也会添加。鼓舞申办者研讨和点评新的医治计划,以处理经治患者未被满意的临床需求。完结某DAA联合用药医治计划的完好阶段但未完结SVR的患者或许特别难以医治。形成既往DAA联合用药医治失利的宿主和病毒要素许多,例如肝硬化、免疫系统对HCV铲除欠安、高基线HCV RNA水平、药物露出量缺乏、依从性欠安、耐受性欠安或药物耐药性等。

  确证性临床实验的意图是在探究性实验的基础上,在方针人群中进一步确证临床获益的状况,为上市供给充沛数据。经DAA计划医治失利的患者构成了新的具有临床需求的患者集体,由于该类受试人群的有用性数据有限,现在尚不能对上述方针人群的临床实验规划给出详细指导性定见。以下内容首要针对初治或许未经DAA计划医治的患者。

  关于初治患者或未经DAA医治的患者,引荐首选随机、盲法、阳性对照的非劣效或优效实验规划。鉴于现在已同意的DAA在大部分基因型可取得90%以上的SVR,因而引荐非劣效规划。但关于部分基因型,例如基因3型,现在DAA医治的有用性还有进一步提高的空间,也可选用优效规划。

  另一种实验规划为推迟发动的安慰剂对照实验规划,此类实验应扫除需求当即医治的患者。在这种规划中,患者随机分至DAA医治组或安慰剂组,在预期的医治持续时间内承受医治。第一阶段医治结束时,随机分至安慰剂组的患者转而承受DAA医治。推迟医治规划的意图在于取得比较性安全性数据,首要有用性结尾仍是与HCV引荐医治计划的前史参阅值进行比较。应留意入排规范,如受试者挑选、患者基因型、基线病毒状况等与既往前史对照的一致性。

  现在已进行中的选用单组方针值法规划的临床实验仍可承受,需留意入排规范与既往前史对照研讨的一致性,并且需求特别重视安全性数据的搜集。

  假如选用阳性对照的非劣效规划,阳性对照首选已同意上市的同效果机制的DAA或组合;在没有相同效果机制药物同意上市(或不行取得)的状况下,可挑选不同效果机制的DAA或组合作为阳性对照,但应为当时临床规范医治计划。

  关于非劣效规划,某一非劣效界值并不适用于一切的研讨,需在临床实验发动前对非劣效界值的选取进行剖析评论,可与监管组织进行评论。一般依据既往阳性对照药物与安慰剂比较的肯定效果来确认非劣效界值M1,再结合临床意义确认非劣效界值M2,详细可参照相关技术指导准则。

  关于与前史对照进行比较的实验规划,其方针值应选用双侧95%置信区间来评判,由于归入的受试人群、基因分型、基线病毒状况等要素不同,其方针值也不是固定的,应依据研讨的详细状况进行剖析,可与监管组织进行评论。

  对前期很多临床研讨的汇总剖析显现,SVR12可猜测SVR24,因而引荐将SVR12作为临床研讨的首要结尾目标,但应在临床实验中持续对SVR12和SVR24成果间的一致性进行点评,特别是研讨新DAA类药物和药物联合医治计划时。

  确证性临床实验的样本量应契合统计学要求,一起也应能取得充沛的安全性数据。如研讨的受试者包含罕见的基因型,也应搜集必定的有用性信息,以支撑其效果。

  鼓舞前期进行特殊人群的研讨,特别是进行老年人、肝硬化受试者的药代动力学研讨,以便这类特殊人群能被归入II/III期临床实验,取得更多的有用性和安全性信息。主张在确证性实验中进行集体药代动力学研讨,探究发现影响药物体内露出水平的各种要素,并结合相应安全有用性信息进行归纳剖析点评,为上市后杂乱人群的医治供给协助。

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