医学咨询热线:400-887-5001 | 真伪查询 | 包装变更查询 | 
环球体育app官网_环球体育娱乐app最新版下载
方法1:查找“环球体育app官网”
方法2:用微信扫描二维码:
官方微信
 |  廉洁举报 |  English | 
环球体育app官网:不明白就问:让人望而生畏的新药“临床实验”终究在做些什么?
甘定系列


  信任许多人在医院见过“药物临床实验受试者招募”的布告,部分国内闻名的大医院,还设立有“临床实验中心”。 临床实验便是让人去做小白鼠吗? ——这种观念早就过期了! 可是,大部分人对临床研讨也仅仅“断章取义”“略知一二”。 临床实验终究做些什么? 临床实验和临床实验都相同吗? 临床实验经过的新药就能够上市了? 今日咱们就来了解一下药物临床实验的根本概括。

  尽管不同的国家或区域在药品办理准则上存在差异,但新药开发的进程根本是相同的。其间,临床实验是药物研制、上市不行或缺的重要环节。

  药物临床实验,是指在人体(健康志愿者或患者)进行的、对该药物的系统性研讨,旨在了解药物药理、药效、不良反应、吸收、散布、代谢、分泌等状况,然后确认实验药物的有用性和安全性。药物临床实验也是新药上市前必经的要害环节,为药品监督办理部门批阅新药供给重要的依据。

  从上面的流程图能够看出,临床实验分为好几个阶段,层层推动。每个阶段的临床实验有什么不同呢?下面咱们将逐个介绍,并辅以经典的事例解读。

  I期临床实验的首要意图是查询人体对新药的耐受性和药代动力学,为拟定给药计划(用药剂量,用药办法)供给依据。耐受性研讨,便是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其发生的不良反应。药代动力学,便是查询新药在人体内的吸收、散布、生物转化、分泌进程。

  在I期临床实验阶段,一般状况下,选用健康志愿者;对肿瘤药物而言,一般选用肿瘤患者参与实验。这一阶段的受试者数量多在10~100例。

  肿瘤免疫医治是近些年医药范畴最抢手的论题之一,也是群众一向关怀的疗法。2018年上市的“抗癌神药”帕博丽珠单抗,便是一款广为人知的免疫医治药物。它的获批之路,能够很好地表现临床实验“层层推动”的特色。现在,帕博丽珠单抗已经在肺癌、黑色素瘤、食管癌等多种实体瘤中获批,其系列临床实验以“KEYNOTE”命名,后边的编号代表不同的临床实验,咱们就以非小细胞肺癌(NSCLC)相关实验为例。

  KEYNOTE-001实验中,不只归入了非小细胞肺癌患者,也归入了黑色素瘤的患者,共包含5个部分,详细信息可在临床实验资料库(ClinicalTrials.gov)查询[1],这儿节取2个部分做阐明。

  部分1:首要,依据临床前实验的成果,依据药理学规划了多种实验剂量,给受试者(也便是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者)静脉输注帕博丽珠单抗。

  单剂量有3种计划:1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg (注:此剂量是以临床前研讨的动物实验数据为根底,影响药动学/药效学的要素许多,在实验进程中或许需求优化调整),每2周给药。单位mg/kg表明每公斤体重的给药剂量,每位受试者依据本身体重不同,用药量也不同。

  此外,还进行了剂量滴定实验。剂量滴定,便是指从小剂量开端逐渐加量,也有3种计划:

  部分2:在既往承受过或未承受过医治、且PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者中,给予低剂量(2mg/kg)或高剂量(10mg/kg)帕博丽珠单抗医治(每2周或每3周1次)。记载药物的效果和安全性,还有PD-L1表达水平缓药物效果间的联系。KEYNOTE-001实验为帕博丽珠单抗后续的研讨奠定了根底。

  (注:PD-L1,即程序性细胞逝世受体配体-1,是肿瘤细胞安排的一项重要的检测方针。正常状况下,人体的T细胞能辨认并进犯肿瘤细胞,但肿瘤细胞外表的PD-L1蛋白能与T细胞外表的PD-1(程序性细胞逝世受体-1)结合,然后逃避T细胞的进犯。帕博丽珠单抗,便是一种PD-1按捺剂,能阻断两者结合,使T细胞康复进犯才能。)

  在I期临床实验中,一般不能在健康志愿者身上证明新药的医治效果。并且,药物在患者体内的效果办法一般和在健康人身上不同,特别是那些能够影响肠、胃、肝、肾的药物。例如,医治反流性食管炎的伏诺拉生是一种按捺胃酸的药物,服用药物后,肾功能危害患者的血药浓度(指药物吸收后,在血浆内的总浓度)比肾功能正常者要高。因而,II期临床实验将对少量患者志愿者(一般在100~500例)给药,从头查询药物的耐受性和药代动力学状况,开端点评药物的医治效果。

  经过前两期的临床实验,药品开发单位有必要对实验药物的获益/危险比进行点评,以确认是否有必要进一步研讨该药品。一般来说,为了医治某种疾病而承受某种药品的获益,应该超越运用该药带来的危险。一个获益/危险比不行承受的药物,不会得到药品监督办理部门的同意。

  2013年,欧洲药品办理局(EMA)宣告,在欧盟暂停口服酮康唑的上市答应,理由是“因口服酮康唑在医治真菌感染中,肝危害危险超越获益”。一方面,口服酮康唑的有用性数据有限,且有其他能够代替的药物;另一方面,尽管肝危害是已知抗真菌药的副效果,可是口服酮康唑的肝危害发生率和严峻性高于其他抗真菌药物,并且在运用引荐剂量医治的前期就会呈现肝危害,尚无能够彻底下降肝危害危险的办法——因而,暂停该药物的上市答应。[2](注:这儿是指口服的酮康唑,并不指酮康唑外用剂,如乳膏、软膏等,因为外用制剂全身吸收酮康唑的量很少。)

  咱们知道,药物临床实验中,很重要的一点是查询各种不良反应。可是,呈现不良反应就一定是“负面”的吗?——并不是!“大名鼎鼎”的西地那非,医治勃起功能障碍(ED)的药物,便是将临床实验中发现的不良反应及时调整为主攻方向,并取得巨大成功的模范。

  20世纪80年代,辉瑞公司展开了西地那非医治心绞痛的临床实验,西地那非尽管在实验室和动物实验中很抱负,却在临床实验中没有显现出预期的效果,研制计划间断,公司不得不收回实验药物。让人意外的是,许多受试者回绝上交实验药物。研讨者发现,西地那非能导致受试者阴茎充血的不良反应,所以主张辉瑞公司调整研制方向,开发西地那非用于医治ED习惯证,终究证明了它对ED的效果。1998年,西地那非取得了美国FDA的上市同意,也成为了一个业界传奇故事。[3]

  在I、II期临床研讨的根底上,将实验药物用于更大规模的患者志愿者(多在几百到几千人)身上,进行扩展的临床实验,进一步点评药物对方针习惯证患者的医治效果和安全性,点评获益/危险比。

  III期临床实验是医治效果的确证阶段,也是为药品注册请求取得同意供给依据的要害阶段。

  传统状况下,应该先进行II期临床实验,再进行III期临床实验。可是,各阶段都需求时刻,彻底等候上一阶段实验完毕再展开下一阶段实验,会导致实验的总时刻较长。曩昔常常要用数年开发一款新药,这便是其间一个原因。

  跟着理论办法的不断老练,模拟计算才能不断进步,实践经验不断堆集,临床实验规划也在不断改进。II/III期临床实验规划,便是将II期和III期临床实验进行“无缝联接”,旨在缩短II期和III期临床实验之间的时刻距离、削减实验的总样本量、进步研讨的功率等,逐渐添加临床运用。这种实验规划,在加快药物研制方面具有优势,特别是在抗肿瘤药物中。可是,运用这种实验规划前,需求全面点评规划办法、操作、统计剖析等方面的问题,并与监管部门进行交流。[4]

  同理,这种“无缝联接”也能够运用于其他阶段联接,例如I/II期临床实验。新冠疫情期间,辉瑞/BioNTech、三叶草生物/Dynavax、Inovio的新冠疫苗临床实验,都运用过II/III期临床实验规划。

  接着上面帕博丽珠单抗的I期临床实验,咱们持续来看它的II/III期临床实验。

  在KEYNOTE-010实验中,共有来自24个国家、202个医学中心参与,共归入1034名既往承受过其他医治,且PD-L1表达阳性(1%)的晚期非小细胞肺癌患者。这些患者随机分为两组,别离承受化疗或帕博丽珠单抗(2 mg/kg或10 mg/kg,每3周1次)医治。成果显现,和化疗比较,运用帕博丽珠单抗能明显延伸患者的生计期,且不良反应更轻。此外,承受2 mg/kg和10 mg/kg剂量的患者,两组患者的生计时刻类似。[5]

  无疑,这是一个令人鼓舞的成果。咱们能够从以下几个方面解读KEYNOTE-010实验的成果(特别留意第三点):

  榜首,帕博丽珠单抗的效果比传统化疗更抱负,不良反应也更轻。这阐明该药品契合获益-危险点评的要求;

  第二,实验中运用的是单药医治,且2mg/kg和10mg/kg比较,较低剂量并不存在下风;

  第三,需求留意的是,从这个实验成果,并不能推到一切的肺癌患者。实验中归入的患者是有约束的:“既往承受过其他医治”、“PD-L1表达阳性”、“晚期”、“非小细胞肺癌”。事实上,实验的患者归入和扫除标准很详细,包含许多方针,在此就不详细列出了。肺癌的安排病理和分子病理成果分为许多种,也便是说,假如肺癌的“PD-L1表达阴性”或许“病理成果不对错小细胞肺癌”,那单单KEYNOTE-010研讨不能证明帕博丽珠单抗有用。

  在完结I~III期临床实验后,要对搜集的很多患者或健康志愿者的数据进行剖析和处理,然后由研讨者或/和申办者(药厂或开发院所)写出总结陈述,并将该陈述和有关数据、连同临床前的动物实验和实验室数据报送药品监督办理部门,申报新药上市答应证或出产批文,再由药品监督办理部门进行技能审评。药品监督办理部门,在美国为食品药品监督办理局(FDA),在我国为国家药品监督办理局(NMPA)。一般新药的批阅需求耗时数月,乃至数年。假如评定成果合格,则会公布答应证,该药品就能够合法进行出产和出售。

  依据II/III期临床实验(KEYNOTE-010)的成果,美国FDA于2015年10月正式同意帕博丽珠单抗用于肺癌的医治,习惯证是:单药医治PD-L1表达阳性、既往经化疗后呈现疾病发展的晚期非小细胞肺癌患者(二线医治)。其时同意的用药剂量是依照体重用药2mg/kg。[6]

  之后,研讨者对包含KEYNOTE-001在内的实验数据进行再次剖析发现,按体重给药和固定剂量给药,具有类似的药代动力学特征。针对低体重的患者,固定剂量更具有优势,且固定剂量运用方便,终究确认运用200 mg固定剂量作为标准剂量,后续的临床实验也都选用了200 mg的固定标准剂量,产品阐明书也进行了修正。

  尔后,帕博丽珠单抗还在不断展开临床实验,拓宽药品的习惯证。2016年10月,FDA依据KEYNOTE-024实验(III期)成果,同意其单药一线%的晚期非小细胞肺癌患者。2019年4月,FDA又依据KEYNOTE-042实验(III期)成果进一步扩展了药品习惯证,即便对PD-L1相对低表达(1%)的晚期非小细胞肺癌患者,帕博丽珠单抗也是一线]

  新药的同意上市,绝不意味着对其安全性点评的停止。药物上市前所进行的临床实验终究是有限的。药品上市后,临床运用进程中发现与药品有关的不良事情,有必要及时向药品监督办理部门陈述。假如终究查明不良事情的确是由药品引起的,那么药品监督办理部门或许会要求药厂修正阐明书,添加警示语或约束药品的运用规模,严峻时乃至要吊销其上市答应。

  口服降糖药物罗格列酮于1999年5月经FDA同意上市,2000年在欧洲上市,同年进入我国市场。因为其效果机制共同、效果抱负,很快成为“热销品”。2007年,宣布在《新英格兰医学杂志》的一篇元剖析(meta analysis)显现,罗格列酮或许会添加心肌梗死发病率和相关疾病逝世率,一时刻把罗格列酮推上风口浪尖。

  2013年,FDA安排专家再次对RECORD研讨成果投票,成果是:13票要求放宽对罗格列酮的运用约束;7票要求彻底撤销对罗格列酮的约束;5票主张维持现状;1票要求罗格列酮退市。同年11月,FDA吊销了2010年对罗格列酮的出售约束,但要求制药公司针对临床研讨中发现的心力衰竭问题修正产品阐明书。

  但是,在2020年1月,《柳叶刀》杂志宣布了一项研讨,对2018年3月~2019年9月在ClinicalTrials.gov注册的临床实验进行了查询,发现共有4209项临床实验需求提交成果陈述,但只要40.9%(1722项)在1年内提交,仅63.8%(2686项)终究提交了成果(不管何时提交)。从完结临床实验到提交成果的均匀时刻为424天,较相关法规规则的1年,延迟了59天。

  我国临床实验的揭露准则起步较晚,跟着2017年我国参与世界协调会议(ICH,International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use),国家药品监督办理局(NMPA)也逐渐开端拟定相关的标准。2020年7月,我国公布了《药物临床实验挂号与信息公示办理标准(试行)》,第二章第十五条指出:“临床实验完结后,请求人应在临床实验完结日期十二个月内涵挂号渠道挂号临床实验成果信息”;第三章第十八条中指出:“请求人挂号的药物临床实验信息,经审阅契合药物临床实验答应信息及填写攻略等要求的,予以公示。公示的首要信息包含实验药物根本信息、请求人信息、临床实验计划根本信息、首要研讨者信息、各参与组织信息、品德委员会信息、实验状况信息等,但规则仅用于监督办理而不予公示的信息和附件在外。”

  2020年2月,《中华医学科研办理杂志》宣布了一篇文章,研讨者用人工检索了2009年7月24日前在ClinicalTrials.gov注册的我国临床实验;用计算机检索了我国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、EMbase数据库,查询我国临床实验成果宣布状况。文章终究归入654个我国临床研讨,仅3.8%(25项)在ClinicalTrials.gov宣布了研讨成果,11.3%(74项)的临床研讨有归于该临床研讨的成果宣布文献(有用文献)。临床研讨完结至成果宣布时刻,首要时刻距离会集在3年。

  临床实验成果的揭露也是临床实验对受试者应尽的品德职责。2013版《赫尔辛基宣言》清晰列出了对临床研讨注册、出书和成果发布的条文。跟着包含FDA、欧洲药品办理局(EMA)、世界医学杂志修改委员会(ICMJE)、WHO等对临床实验成果揭露的法规和声明纷繁出台,临床实验成果的揭露终将会是一种趋势。

上一篇:生物医药280份中报多半完成增加龙头走弱还有时机么
下一篇:一种药物从临床实验到实践运用需求多久